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Genome Res:浙江大学郑绍建研究组发表植物DNA突变研究论文

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摘要 : 2017年12月13日,美国冷泉港出版的国际专业基因组学研究期刊《Genome Research》杂志在线发表了浙江大学生命科学学院郑绍建教授课题组与牛津大学植物系Nicholas Harberd教授课题组题为“DNA Mismatch Repair Preferentially Protects Genes from Mutation”的合作研究论文。

2017年12月13日,美国冷泉港出版的国际专业基因组学研究期刊《Genome Research》杂志在线发表了浙江大学生命科学学院郑绍建教授课题组与牛津大学植物系Nicholas Harberd教授课题组题为“DNA Mismatch Repair Preferentially Protects Genes from Mutation”的合作研究论文。研究文章首次从全基因组水平阐释了碱基错配修复机制在植物自然变异中所发挥的重要作用。郑绍建教授实验室博士后丁忠杰博士为文章的共同第一作者,浙江大学生命科学学院客座教授Nicholas Harberd院士为论文的通讯作者。

DNA变异(突变)主要来源于DNA复制过程中出现的错误以及细胞代谢或外界环境因子引发的DNA损伤。但自然界中DNA的突变频率一直处于一个极低的水平(~10-9),这是因为基因组DNA的完整性受到一系列DNA修复机制的保护,如众所周知的DNA错配修复(Mismatch Repair, MMR)。可遗传的变异是生物进化的基础,DNA修复水平需要维持在一个合适的水平:太低就会导致DNA突变频率过高,从而不利于生物的生存;太高则会使DNA突变频率过低,不利于生物的进化。精确的DNA突变频率、突变类型及其在全基因组中的分布对于我们了解生物如何进化至关重要。然而由于无法获得足够多的突变数目,使得相关研究困难重重。

本研究利用模式植物拟南芥MMR缺陷突变体Atmsh2-1的突变累积株系(Mutation Accumulation,MA line),结合全基因组测序,对MMR功能缺陷给基因组完整性所造成的影响进行了系统的分析。研究发现,MMR缺陷后植株的自然突变频率提高了1000多倍,每繁殖一代其基因组中将新增800多个突变位点,而正常植株新增突变位点小于1个。这些新增突变有46.5%为单核苷酸置换变异(SNV),其余53.5%为碱基插入缺失突变(Indel)。绝大部分Indel(95.4%)为单碱基插入缺失,并且有95.8%的Indel主要发生在腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)位点上。这些A/T Indel基本(超过99%)位于单核苷酸简单重复序列上(例如8个连续串联的A),并且A/T Indel的发生频率随着重复序列长度的增加而显著提高,但在11~13个A/T重复序列上达到顶峰,随后显著下降。而绝大部分的SNV主要发生在鸟嘌呤(G)变成A或胞嘧啶(C)变成T上。同时这种突变频率与相邻碱基存在着密切的联系,例如AC或GC的C突变频率明显比TC或CC的高。此外,本研究的一个最重要发现是MMR缺陷所产生的SNV在基因区的发生比率显著提高,而在非基因区的比率明显下降。这意味着碱基错配修复能相对特异地保护基因的完整性,使得我们对碱基错配修复的功能及重要性有了新一层面的认识。同时本研究也将为自然选择下的基因组进化规律以及人类肿瘤生长时期基因组进化研究提供新的视角。

原文链接:

DNA mismatch repair preferentially protects GENEs from mutation

原文摘要:

Mutation is the source of genetic variation and fuels biological evolution. Many mutations first arise as DNA replication errors. These errors subsequently evade correction by cellular DNA repair, for example, by the well-known DNA mismatch repair (MMR) mechanism. Here, we determine the genome-wide effects of MMR on mutation. We first identify almost 9000 mutations accumulated over five generations in eight MMR-deficient mutation accumulation (MA) lines of the model plant species, Arabidopsis thaliana. We then show that MMR deficiency greatly increases the frequency of both smaller-scale insertions and deletions (indels) and of single-nucleotide variant (SNV) mutations. Most indels involve A or T nucleotides and occur preferentially in homopolymeric (poly A or poly T) genomic stretches. In addition, we find that the likelihood of occurrence of indels in homopolymeric stretches is strongly related to stretch length, and that this relationship causes ultrahigh localized mutation rates in specific homopolymeric stretch regions. For SNVs, we show that MMR deficiency both increases their frequency and changes their molecular mutational spectrum, causing further enhancement of the GC to AT bias characteristic of organisms with normal MMR function. Our final genome-wide analyses show that MMR deficiency disproportionately increases the numbers of SNVs in genes, rather than in nongenic regions of the genome. This latter observation indicates that MMR preferentially protects genes from mutation and has important consequences for understanding the evolution of genomes during both natural selection and human tumor growth.

doi:10.1101/gr.219303.116

作者:郑绍建 点击:

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